锂在临床被广泛应用于治疗双相情感障碍及粒细胞减少等多种疾病，锂对下丘脑一垂体一甲状腺轴的功能有一定影响，大量临床及临床前期试验证明，锂对甲状腺有直接抑制作用。现就近年来此方向的研究进展做一综述。
    锂的药理作用
    锂属于强碱金属族的成员，临床上常用碳酸锂片剂。锂在胃肠道吸收快而完全，吸收后不与血浆蛋白结合，迅速分布于全身液体，锂的血液峰值见于口服后0. 5～4h。药理半衰期个体差异很大，一般在8～45h之间。锂在甲状腺和唾液腺浓集，甲状腺锂含量为血清的3～5倍。锂主要从肾脏排泄，少量从汗液、唾液、精液和粪便排出。锂的治疗浓度为0. 75～1. 25mmol／L，大于1.5 mmol/L则会出现不良反应。
    锂对甲状腺作用的机制
    1锂影响甲状腺激素的合成、分泌及代谢
    1.1  锂可以作用于甲状腺激素合成的许多环节而抑制甲状腺激素的合成，如抑制碘的摄取、碘的有机化、碘酪氨酸的偶联、胶体小滴的形成。Tsuchiya等[1]通过体外猪甲状腺细胞的培育，证明锂可以抑制TSH介导的碘的摄取，而且这种抑制是剂量依赖性及可逆的，并非锂的细胞毒作用。0.1mmol／L氯化锂即可抑制50uU/mlTSH刺激的碘的摄取，0. 5mmol／L氯化锂可使碘的摄取降至50%以下。此外，锂还可以抑制forskolin和8Br-cAMP刺激的碘的摄取。进一步研究证实，锂发挥这种抑制作用，不但可以通过抑制TSH刺激的cAMP的生成，而且还可抑制cAMP之后的转导环节。Urabe等[2]对FRTL-5及猪的甲状腺滤泡细胞培育，证明2mM锂可抑制TSH介导的碘摄取，还可抑制猪甲状腺T3的形成及碘的有机化，但他们的数据表明锂并没有减少cAMP的生成，认为锂发挥其作用是在cAMP之后的转导环节。
    1.2锂抑制滤泡腔内胶质的回吸收而抑制甲状腺激素的释放。Mori[3]对小鼠甲状腺体外实验证实锂抑制TSH刺激的甲状腺激素的释放。这种抑制作用同样是剂量依赖性的。1mM锂（在治疗浓度范围内）即有抑制TSH刺激的甲状腺激素的释放倾向，lOmM有显著抑制作用。同时表明这种抑制作用是通过抑制cAMP的生成及cAMP生成后的步骤。
    1.3锂影响甲状腺激素的代谢。锂通过影响Ⅱ型5’脱碘酶（5’D-Ⅱ）及Ⅲ型5脱碘酶(5 D-I)的活性改变甲状腺激素的代谢。5’D-Ⅱ催化T45’脱碘作用成为生物活性的T3，5 D-I酶催化T35脱碘作用成为无活性的3'3-T2。锂可提高大脑皮质5’D-Ⅱ的活性而抑制5D-Ⅲ的活性及抑制下丘脑和小脑5’D-Ⅱ活性，从而改变大脑细胞内T3的浓度[4]。Terao等研究表明，锂抑制敏感个体外周组织游离T4向游离T3的转化。锂还降低Na+，K+-ATP酶的活性，改变大脑及外周组织内对T3摄取及转运起决定作用的Na+浓度梯度，从而抑制T3的摄取及转运。同时锂还可延长甲状腺素的半衰期。
    2  锂直接刺激甲状腺细胞体积增大  虽然锂对甲状腺激素的合成及分泌有抑制作用，但体外实验证实锂可以直接刺激甲状腺细胞的增大。这可能是锂致甲状腺肿的原因之一。Urabe[2]通过体外实验证实锂增加FRTL-5大鼠甲状腺细胞及猪甲状腺滤泡细胞[3H]胸苷结合量及细胞内DNA含量，表明锂有促细胞生长的作用，并进一步证实这种促细胞生长作用是通过PKC系统（蛋白激酶C系统）介导的。
    3  锂通过调控甲状腺激素受体的基因表达  调控特殊的甲状腺激素核受体异构型，而发挥其对甲状腺轴的作用。Chang-Gyn[5]等通过给大鼠14d含锂饮食后，测定大鼠大脑5个不同区域甲状腺激素受体(THR) mRNA水平，结果显示大脑皮质THRα1、THRα2两种异构型升高，同时下丘脑THRα1、THRβ异构型降低，而对海马区及小脑无影响，表明锂治疗以区域特异性及异构型特异性方式改变THR受体的表达。推测锂可能通过调控核蛋白的磷酸化或THR异构型的磷酸化，调节THR-TRE的相互作用，而影响THRs的转录。他们还通过体外细胞培养证实1mmol/L锂即可降低GH3细胞THRα1、THRα2、THRβ2的表达，而对THRβ1表达无影响，并可选择性降低B103细胞THRα1的表达（需耍T3存在条件下），并且这种影响是时间依赖性的。
    4锂对下丘脑一垂体一甲状腺轴的影响除了通过抑制甲状腺素的负反馈作用以外，还有直接影响下丘脑和垂体的独特作用  食以低碘饮食的鼠，当血清TSH升高和甲状腺重量增加时再给以锂，则血清TSH水平和甲状腺重量均会下降。而在体外试验，垂体TSH含量和TRH介导的TSH分泌均不受影响，这表明锂对鼠下丘脑有直接抑制作用。用锂治疗2周下丘脑锂含量已轻度升高的鼠，血清T4下降而TSH水平没有改变，说明锂抑制了TRH的释放。另外锂治疗可使50%～100%基础TSH和泌乳素正常病人对TRH应答异常增强。也许锂使下丘脑一垂体轴调整到了一个新的基点。
    5  锂作用的分子机制涉及信号传递系统的多个环节[6] 长期给药影响G蛋白功能，改变与之偶联的AC和PIC系统；抑制腺苷酸环化酶的活性，影响cAMP的形成；抑制肌醇磷酸酶(IMPase)的活性，导致细胞内游离肌醇的耗竭，影响PI的转换。单次给予锂能促进PKC介导的多种效应，长期给锂则导致PKC介导的效应减弱，可能伴随PKC的下降调节。
    锂与甲状腺疾病
    l  锂介导的甲状腺肿  锂致甲肿的首例报道在1968年，随后有越来越多关于服用锂盐后出现甲肿的报道，其发病率自37%～50%不等，可能与对锂的敏感性及检查方法、标准不同等有关。Perrild[7]等通过观察100例接受锂治疗的躁狂一抑郁患者，并通过超声检查发现，锂治疗1～5年，甲肿发生率为44%，超过10年，甲肿发生率为50%，较对照组16%增高，统计学检验有显著差异。并发现锂致甲肿的发生率与性别无关。Bocchetta等[8,9]对67例锂治疗患者随访观察6年，发现甲肿发生率为39%，而甲肿年发病率为2. 1%。锂导致甲肿发生的原因为锂抑制甲状腺激素的释放，致TSH代偿性增高，其次与锂直接刺激甲状腺细胞增大有关。
    2  锂介导的甲状腺功能减退  已报道锂介导的甲减的发生率为0～47%不等。Bocchetta等报道没有发现任何症状性甲减。Joffe和Levitt综述了1988年以前27个研究总共2926例病人情况，报道平均甲减发生率为5.8%。以后Stancer和Forbath报道在19例锂治疗的病人中，平均1 5年后甲减发生率为42%[10]。有研究[9]对150例处于锂治疗不同时期的患者进行甲状腺功能评价，并继续随访10年发现，新发展为亚临床甲减的年发病率为1.7%，与普通人群相仿。但锂治疗前甲状腺AbTPO阳性的患者中，TSH升高率明显增高，达53%，且为持续性升高，表明在锂致甲减的发生过程中，甲状腺自身免疫是其重要的危险因素[11]。有学者认为，只有在潜在的自身免疫性甲状腺炎的背景上，锂才能引起临床相关的甲状腺功能障碍。
    另有病例对照研究结果显示[12]，AbTPO阳性，且正在接受或过去曾接受过锂治疗的双向情感障碍的病人，甲减（包括临床及亚临床甲减）发生率最高，为27%；相反抗体阴性且未接受过锂治疗者，没有1例发生甲减，抗体阳性但未接受过锂治疗及抗体阴性但接受锂治疗的病人，甲减发生率居中，均为17%。他们认为自身免疫和锂接触是甲减的两个独立，但累积的危险因素，且女性比男性危险性更高。
    另外，性别、年龄及甲状腺疾病家族史均是锂治疗发生甲减的危险因素。女性是临床甲减发生的危险因素。根据1993年以前的7个研究，甲减的发生率女性24. 7%，而男性9. 6%。近年报道女性锂致甲减的发生率为14%～22%．男性中发生率为3.4%～11.6%[12,13]。Kirov[13]在对209例锂治疗病人的观察中发现，有20例发生甲减，其中50罗以下开始锂治疗的病人中，5年内没有1例发展为甲减，相反9例在3年内发展为甲减的病人，开始治疗的年龄均大于50岁，且均为女性，因此认为女性50岁以后开始锂治疗更容易早期出现甲减。甲减多发生在治疗开始的最初2年。Kusalic[14]发现101例锂治疗发生甲减的40例患者，均有甲状腺疾病的一级亲属。认为甲状腺疾病家族史是甲减的危险因素。
    3  锂介导的甲状腺毒症  锂导致甲状腺机能亢进症并不常见，仅有散发病例报道。有报道接受锂的患者，甲状腺毒症的发生率为1.7%～2.5%，其年发病率为0.3%[13]。Barclayr ML等[15]回顾性分析1973～19 91年进入甲状腺门诊的病人，发现18年间有14例患锂相关甲状腺毒症，比按当地甲状腺毒症发生率预测的人数高3倍。并经统计学分析表明，长期锂治疗伴有增高的甲状腺毒症的危险。Miller KK[16]等还对19例锂相关的甲状腺毒症的患者进行分析，发现其中13例(68%)为无痛性甲状腺炎，5例(26%)为Graves’病，1例(5%)为毒性结节性甲状腺肿。因此认为无痛性甲状腺炎是锂相关的甲状腺毒症最常见的原因，较Graves’病更多见。锂对甲状腺的直接毒性作用可能是另一致病机理。锂相关甲状腺毒症是一种伴有不同甲状腺病理的异型的状态，其机理仍然不明。
    4  锂与甲状腺自身免疫  锂离子在体内及体外影响细胞免疫及体液免疫的许多方面，但锂在介导甲状腺自身免疫中的潜在角色仍有争议。锂可以提高原有甲状腺抗体的滴度，但却不介导抗体的合成。Bocchetta A等[11]对116例锂治疗的病人随访观察2年，发现15例最初AbM抗体阳性者，约2/3病例抗体滴渡增加，而101例最初没有抗体者仅4例在随访中出现AbM-AbTPO，新出现AbTPO阳性率仅3.97%。在继续完成6年的随访的患者中，新出现AbTPO阳性率为10%[8]。继续经过10午的随访，发现新出现AbTPO阳性的年发生率为1．4%，并没有超过2%的普通人群的年发生率。Kupka R等[12]通过病例对照研究，没有发现锂与甲状腺自身免疫有关。他们发现正在接受锂治疗、过去曾接受过锂治疗及从未有锂接触史的3组病人中AbTPO阳性率无差别。但锂提高原有抗体的滴度说明锂可以加重原有的自身免疫过程，因而转变潜在的亚临床的自身免疫性疾病成为明显的临床相应疾病，其机理仍然不明，可能与锂抑制抑制性T淋巴细胞有关。
    锂能作用于下丘脑一垂体一甲状腺轴上的许多环节，从而导致甲状腺功能障碍。锂既可以作用于下丘脑，抑制TRH的释放，也可以直接作用于甲状腺，抑制甲状腺激素的合成、分泌，还可以改变特定区域内的甲状腺激素受体不同异构型的表达，以及受体后的信息传递，但其中很多作用机制仍然不明，这有待于进一步研究。
参考文献（略）